尽管制药公司已经在神经退行性疾病 (ND, Neurodegenerative Diseases) 的研发上投入了大量资金,但尚无有效的治疗药物。这是因为研究人员在了解神经退行性疾病背后的分子机制时面临着特别的技术挑战。如果您也面临这些问题,欢迎了解 NanoTemper 是如何帮助科研人员应对这些挑战的。

蛋白错误折叠在神经退行性疾病中非常重要

进行性神经元死亡是帕金森氏症 (PD, Parkinson’s Disease),阿尔茨海默氏症 (AD, Alzheimer’s Disease) 和亨廷顿氏症 (HD, Huntington's Disease) 等所有神经退行性疾病的常见特征,导致神经功能障碍。尽管这些疾病表现出不同的临床症状,但它们都有错误折叠蛋白聚集体的形成。了解此过程背后的机制将有助于开发出新颖的治疗和早期检测方法。

欢迎了解 NanoTemper工具可以如何帮助您研究神经退行性疾病       阅读产品手册

揭示分子机制

错误折叠蛋白聚集体的形成是神经退行性疾病中的标志性现象。许多研究人员的目标是确定关键分子以及了解它们如何互作和调节生物进程的。为此,他们测量分子间的相互作用,并观察突变对关键分子的稳定性和结合力的影响。

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磷酸化的 tau 蛋白在淀粉样-β 毒性中的新作用

微量热泳动 (MST, MicroScale Thermophoresis) 技术通过测量野生型/突变体 tau 的结合亲和力,证实了磷酸化的 tau 可以抑制 AD 早期的淀粉样-β (Aβ) 毒性。结果与 pulldown 实验相似,但所需样品量更少,并且是真正的定量,提供了计算出的 Kd 值。 了解更多

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单点突变影响共济失调的神经病理学研究

共济失调中常见的蒲肯野神经元 (PN, Purkinje Neurons) 丧失的分子机制目前尚不清楚。 这项研究发现,蛋白错误折叠,蛋白毒性应激和最终 PN 死亡是由延伸子复合体亚基 6 (Elp6) 引起的。nanoDSF 数据证实了突变的Elp6的稳定性受损, MST 帮助将 Elp6 稳定性降低与体外 tRNA 结合能力降低相关起来。了解更多

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TDP-43 聚集中锌的作用

研究人员调查了锌诱导的 TDP-43 聚集是否通过直接结合发生。他们使用非标记 (LF, Label-free) 的 nanoDSF 技术研究了在锌离子存在的条件下 TDP-43 的热稳定性,并得出结论认为锌与 TDP-43 中的特定区域结合使其降低了热稳定性。了解更多

寻找新的疗法

对于专注于治疗剂 (可抑制和调节蛋白错误折叠路径的治疗剂) 的研究人员而言,重要的是使用正确的生物物理方法来表征治疗剂与错误折叠蛋白之间的相互作用。

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单体和聚集的 γ-突触核蛋白的分子相互作用

了解 α-突触核蛋白聚集体与小分子和其它蛋白之间的相互作用可以帮助发现和开发新的治疗方法。 MST 克服了表征 β-突触核蛋白寡聚结构的挑战,该结构通常仅在非常低的浓度下发生并且寿命很短。研究者使用少量样品进行了极富挑战性的亲和力实验,比如测量超分子蛋白聚集体的亲和力。了解更多

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嘌呤衍生物药物的治疗潜力

嘌呤衍生物药物 (PDD, Purine Derivative Drugs) 是一种具有治疗 ND 潜力的小分子,可通过多种机制进行治疗,比如 AD 中 tau 蛋白的过度磷酸化。MST 技术可以用于显示 PDD 与抑制素 (PHB, Prohibitin) 的结合——该蛋白可能在 PD 和 AD 中起作用。 PDD 与 PHB 的相互作用可以用来治疗认知缺陷,减轻神经炎症,促进神经形成,并恢复衰老小鼠的突触功能。 了解更多

在 Celon Pharma,我们会经常使用缺乏酶活性的靶蛋白,这使得筛选潜在的候选药物变得非常困难。 MO 仪器为我们提供了一种新方法,为筛选小分子-蛋白和蛋白-蛋白相互作用提供了一种快速可靠的解决方案。 此方法的好处是多方面的:首先由于所需蛋白样品量的减少从而大大降低了成本;其次由于运行时间短而节省了筛选所需的时间;最后,此方法易于设置,从而方便实验室中的每个人使用。

Celon制药公司
Dr. Mikołaj Matłoka
小组负责人

 

更多客户评价

 发现对降解通路的效用

所有细胞,包括神经元,都在不断产生有毒的错误折叠的蛋白。泛素-蛋白酶体通路已经进化出可以标记,破坏和清除它们的机制。增强或启用神经元中这些通路的分子被认为是潜在的治疗候选物。

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Aβ 肽清除通路的干扰

Aβ 在阿尔茨海默氏症进展中的蓄积作用提示蛋白酶体泛素系统 (UPS, proteasome ubiquitin system) 发生功能异常,但其机理仍知之甚少。 在这项研究中,使用 MST 来测量溶液中 Aβ40 和泛素之间相互作用的亲和力。此方法还可以排除 SPR 分析中可能由于 Aβ40 被固定到固体底物上而导致的假象。 了解更多

clearance

DJ-1 在调节 20S 蛋白酶体活性中的作用

最近,DJ-1 的过表达与 PD 的家族性早发有关,但确切的机制尚不清楚。这项研究表明,DJ-1 通过物理方式与 20S 蛋白酶体结合并抑制其活性,从降解中恢复部分未折叠的蛋白质。本研究利用 MST 技术测量 20S 蛋白酶体与 DJ-1 野生型和突变体的结合亲和力。了解更多

5 个经典案例,证实生物物理检测工具在神经退行性疾病研究中的必要性       阅读电子书

开发早期诊断工具

ND 的早期治疗会更加有效,因为它们是在大脑发生不可逆变化之前就开始治疗的。诸如正电子发射断层扫描 (PET, positron emission tomography) 的神经影像技术可用 PD 和 AD 的早期诊断。对于此技术,需要新的对 ND 有特异性的小分子配体参与,比如 tau PET。

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小分子与蛋白原纤维聚集体的相互作用

蛋白原纤维聚集体 (AD 和 PD 的病理标志) 可以使用 PET 在患者的大脑中进行选择性检测,并用于诊断和研究疾病的进展。面临的挑战是找到能与蛋白原纤维结合的小分子 (放射性配体),并准确,灵敏地测量它们之间的相互作用。在这项概念验证研究中,研究人员展示了 MST 是怎样一种能够测量已知小分子与 α-突触核蛋白原纤维结合亲和力的技术。了解更多

查看神经退行性疾病相关参考文献       阅读文献

将干细胞用于体外研究模型和药物发现

缺乏生理相关的体外研究模型是理解 AD 分子机制的主要障碍。使用来自痴呆症患者的诱导性多功能干细胞 (iPSC, induced pluripotent stem cells) 的技术提供了应对这一挑战的独特方法。在适当的培养条件下,iPSC 可以分化为神经元,并提供生理相关的体外研究模型。该方法已通过测试,可以模拟 AD 发病机理,了解致病机制并辅助新药研发。欢迎咨询NanoTemper工具在此类研究中的应用。

寻找 CRISPR 技术的新功用

越来越多的证据显示遗传物质可以导致错误折叠蛋白的产生。这促使研究人员转向 CRISPR 等基因编辑工具来生成 ND 特异性动物模型并筛选潜在药物。具有高效编辑特异性基因序列的 CRISPR 手段可以提供一种新的治疗形式。欢迎咨询 NanoTemper 工具在此类研究中的应用。

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